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强直性脊柱炎的炎症调控机制

2020/5/25 9:43:45
强直性脊柱炎的炎症调控机制   强直性脊柱炎(AS)是一种自身免疫疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节,并可伴发关节外表现。A20分子又名TNFAIP3,是TNF刺激上皮细胞时发现的一种抑制NF-κB激活的分子,与多种自身免疫疾病密切相关。   A20通过调节底物的泛素化修饰形式,抑制NF-κB活性,进而抑制免疫反应。以往研究中发现,在不同类型免疫细胞中敲除A20,可导致多种炎性疾病,如系统性红斑狼疮、多发性关节炎及肠炎等,提示A20是自身免疫病中关键分子。然而,A20分子在人强直性脊柱炎中作用及机制尚不清楚。(Zhai Y. etal. Autophagy. 2018)   课题组通过收集强直性脊柱炎临床样本进行流式分析,发现A20分子在强直性脊柱炎患者外周血单核细胞中表达降低,而在PBMC、T淋巴细胞、B淋巴细胞及粒细胞中表达无显著差异。   依据单核细胞表面标记物CD14及CD16,可将单核细胞进一步分为经典型单核细胞(Classical)、非经典性单核细胞(Non-classical)及中间型单核细胞(Intermediate)。根据此种分型,发现A20分子在患者非经典型单核细胞中表达降低。   非经典型单核细胞,又称为巡视单核细胞(Patrollingmonocytes),是体内分泌TNF及IL-1β的重要单核细胞亚群。A20分子在非经典型单核细胞中表达降低,提示其对IL-1β分泌有重要影响。   在体外构建单核细胞A20干涉及过表达模型发现,干涉A20分子可明显促进单核细胞中IL-1β及IL-6表达。NF-κB抑制剂TPCK可完全抑制缺乏A20引起的IL-6升高,但不能完全抑制缺乏A20引起的IL-1增加,提示A20分子对IL-1β的调控部分依赖NF-κB通路。   以往研究表明,单核细胞LPS活化后,IL-1β分泌一方面受到NF-κB调控,另一方面需要炎性小体相关复合物促进IL-1β前体成为成熟IL-1β。单核细胞中干涉A20能够促进LPS刺激后NLRP3炎性小体生成。   同时课题组发现,在细胞中过表达A20能够促进LPS刺激早期自噬小体(LC3II)的形成,进而抑制炎症小体(NLRP3)的活化。   细胞电镜提示过表达A20分子可明显提升细胞自噬水平。给予细胞自噬抑制剂3-MA处理后,发现A20分子对IL-1β的抑制作用受到明显的干预,提示A20分子部分通过促进细胞自噬影响炎性小体水平。为了进一步探究其分子机制,筛选获得A20相互作用分子DEPTOR。   以往研究表明,DEPTOR分子为mTOR通路抑制分子,并能促进细胞自噬。通过激光共定位、免疫共沉淀及酵母双杂交等方法验证A20分子与DEPTOR分子存在相互作用,并证实A20分子能够稳定DEPTOR分子。细胞电镜发现过表达A20引起的细胞自噬增强依赖DEPTOR分子。在细胞中过表达A20及DEPTOR分子,可以促进自噬小体与炎性小体的共定位,提示细胞中A20-DEPTOR复合物通过自噬抑制炎性小体生成。   临床样本研究发现,强直性脊柱炎患者外周血中IL-6、IL-1β及IL-18水平较健康对照组上升,其中IL-1β及IL-18水平与非经典型单核细胞A20表达呈负相关,提示单核细胞中缺乏A20表达一定程度促进体内IL-1β及IL-18异常分泌。进一步通过流式分选得到非经典型单核细胞,westernblot实验发现强直性脊柱炎患者外周血单核细胞A20-DEPTOR复合物减少,自噬减弱,炎性小体相关IL-1β分泌增多。   课题组发现,A20-DEPTOR复合体能够促进细胞自噬,并增强细胞自噬对炎性小体的降解,进而影响单核细胞IL-1β分泌。强直性脊柱炎患者非经典型单核细胞中A20相关复合物及其功能的缺失与体内炎症环境密切相关,在疾病发生发展中发挥重要作用。   强直性脊柱炎长期治疗需要患者三个方面的依从性,坚持生活方式的干预、药物治疗、定期随访;同时需要患者、家属、医护乃至于社会多方面的共同协作。在治疗过程中,要结合患者的具体情况,为患者制定更为安全有效的治疗策略。   整理自医学参考报风湿免疫频道/二十四届风湿学术会
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